药审的秘密

熊绣花

让人难以相信的中国药品说明书
  
高益民专门去打听了一下曹司长为什么被捕，得到的回复是，有时一天狂批一千种新药上市，也就是说每天写“同意。曹文庄。”这五个字，一个人都写得够累。  
文/潘滨

“这个我不太敢说，我怕说出来，出门‘砰’一棒子给我打倒了。”
79岁的高益民停顿一下，表情无奈，苦笑。他是中国新药审评的第一、二、三届评审委员，由于利益纠葛过于复杂，政府规定这个职位不能连任超过三届，所以他自动退出，但还一直保持对这个环节的重点关注。
最初的新药审评，归卫生部药政处管理，在药政处成立之前，处于无序混乱状态。《中国药典》直到第七版时，才真正引入专家意见。当时卫生部邀请高益民编写药典药的“功能主治”部分，他发现药典错漏百出，“薄荷”被写成“卜荷”，翻完一册，他才知道，错别字和标点符号不对，都不算错误。
经过了解，高益民明白，最初的《中国药典》都是由各地的老药工编写。“老药工是什么角色？”“就是采购、分类、物流、给药分等次的人。”高教授解释，“把四川买来的黄连，运到北京来卖，才是老药工干的事，行话叫跑活儿。”
1977年，在京郊的一处有山有水的宾馆，高益民用一个暑假的时间，重新编写了《中国药典》的“功能和主治”部分，在那以后，历版药典都按照这个格式进行下来。不过随着“入典新药”越来越多，错误还在不断发生，华星医药研究所的一款新药，因为与药典标注的用量相差十倍，无法做出一致实验结果，迟迟得不到审批。
“最后发现是药典里的一个小数点标错了。”华星负责人姜竹泉说，“如果按照药典用量，我们的药就能直接毒死人，如果不按药典来，那就不符合标准，无法获得新药批号。”姜竹泉找到写该条目的人，对方承认错误，但不打算改正，该药搁浅。
“美国叫FDA，我们国家在它前面加了一个S，就是SFDA（药监局简称）。”高益民比划着说。1998年，卫生部和药监局分离，一个管医，一个管药，新药审批权力从卫生部转到SFDA。“也叫一朝天子一朝臣，药监局把原来卫生部所有的专家，咔嚓一刀，全部裁掉，另起一摊，不请专家，药品注册司自己审批。”高益民愤愤不平，“他们自己审批之后，第一个作用就是培养了一个大贪污犯，注册司长曹文庄。”
高益民专门去打听了一下曹司长为什么被捕，得到的回复是，有时一天狂批一千种新药，也就是说每天写“同意。曹文庄。”这五个字，一个人都写得够累，“我估计是直接拿个图章，让他办公室的人挨个盖上……”
“新药审批有几个过程。”姜竹泉详叙，“第一个阶段是实验室阶段，研发并确定药的性质，然后做动物实验，老鼠、鸡、狗、猫等，根据药物特性做实验，主要验证新药毒性大小。看用药多少，能把这些动物毒死。”
上述所有实验数据完备之后，对应药品法规，如果合乎标准，“就开始在人身上做实验，也就进入第二个阶段——临床实验”。姜竹泉介绍，过去到医院买药的人，并不知道自己将服用的药，有可能是试验品，医院不会告诉你在帮他们做“临床实验”，而现在有了“道德伦理委员会”，要求院方明确告知病人，不但免费使用药物，还要院方支付费用。
临床实验分为四期，试验病例不得少于3000例，这也是新药厂家或研发机构花费最多的环节。药监局指定了临床实验基地，比如同仁医院擅长眼科，那么眼科药物临床实验，一般会在这里举行。医院会给厂家找出数据类似的“标准病人”，然后用药施治，提供临床结论，收取几百万到上千万不等的高额费用。
临床实验结束之后，就可以直接向药监局注册司申请批准了。“以前审评委员会在的时候，还要经过专家审核环节，现在不用了。”姜竹泉说，“批号下来后进入生产阶段，之后上市，如果销售两年以上没有出现重大事故，这药就完全合格了。”

“本质上就是一个糖水”
“拿着白条，上面是某省市一把手的字句，说是‘请审查，并即刻批准’，注册司敢不批吗？”高益民说，药监局一直存在比较大的把关失误，特别是郑筱萸主政期间，“假冒伪劣横行了。”
事实上，在卫生部交出审批权之前，也一直存在着权钱交易现象。当时给钱比较隐蔽，比如在递交的材料里，夹杂一个信封，里面是几百块钱，或者在竹筒圆珠笔里，塞进一张百元钞票。“现在看来钱不算多，但那时我一个月工资也才62元。”高益民说，他收到的材料里，还摘出过一条金项链。
“那时药厂也不服气，只要通过送礼得到审批的，随后他们就写一封匿名信举报你，所以第一届药审专家转到第二届时，就只剩下五六个了。”因为被举报的人失去评审资格了。其时，不规范药物已经开始普遍存在。看到药店里卖的很多正规药，存在乱加适应症的情况，高益民就跑到“药监办公室”去质问，得到的答复是“民不报，官不究”。姜竹泉认为，面对庞大的药品市场，政府基本处于乱作为和不作为状态。
有相同感受的还有邓晓梵，一位在上海医药一线的经营者。他陆续发现，很多药品被莫名其妙审批下来。比如说，有一款“熊胆川贝口服液”，它含有熊胆粉只有1.2克，却含有560克蔗糖、560克苯甲酸钠。“本质上就是一个糖水，把一个糖水当作药品，我不知道卫生部的逻辑是什么。”
与“熊胆川贝口服液”同时审批下来的，还有一个“熊胆跌打膏”，贴在皮肤外面，它总共含有30余种不同中成药，其中含熊胆0.01克，但是这个成分不做定量检测，只做定性检测，也就是说这个“药物”真正发挥作用的成分，不是熊胆。“那定量检测发挥作用的是什么呢？薄荷，起一个清凉作用。”邓晓梵说，冠有熊胆等名贵药材，都只是一个幌子，一个卖点和噱头。
“我们在市场大量使用的药品——临床医生作为处方药使用的药品，实际上，连保健品的水平都不一定能达得到。”邓晓梵举例：在2002年的时候，卫生部曾经审批通过一款“熊胆酒”，传统意义上，“熊胆酒”属于食品范畴，不会是一个处方药，而且它里面熊胆的含量是0.8克，放在1000毫升白酒里，再加上蔗糖和薄荷脑。它的检测标准就只一条——牛黄熊去氧胆酸，不得少于0.19毫克。“我不知道这个是一个仙丹还是什么，这么点含量，能治病吗？”
“本质上是一个糖水，那还算好的，起码不能毒死人。”知情人说，已被执行死刑的郑筱萸当药监局长期间，上述现象非常明显。当时郑筱萸主推GMP认证，一款模仿自美国的审批程序。但最后成为权钱交易的凭证。仅2004年，SFDA就受理了10009种新药的报批，同期美国FDA受理的报批数量仅有148种。
2006年之后，郑筱萸疯狂审批的恶果陆续出现，齐齐哈尔第二制药厂花10万元为“亮菌甲素注射液”买来GMP认证书，随后造成8个省市11名病人因患急性肾衰竭死亡。随后，隆胸材料“奥美定”使得近30万人受害；“佰易毒蛋白”让人染上丙肝；“欣弗”注射液使患者休克，致死11人……
姜竹泉说，郑筱萸落马之后，药监局曾经发起过一次全行业整风，他有一款药物也恰好赶上这个节点。“当时打包退回3000种新药重新审评，那些报送假药的人自然不敢再来，只有心中无愧的人，才会再次申报。但也就止于此了。之前通过的很多药品，只要还没发现重大事故，就一直在生产销售中。”
高益民说，郑筱萸落马之前，其实早有迹象，当时吴仪副总理发出指示，要“抓龙头”。“组织部门就把在卫生部任职的邵明立派去给郑做副手，后来发现，这人是去收集资料，从内部把他攻垮的。后来，邵成为一把手。”
2010年1月，又一个落马的药监大佬——原药监局副局长张敬礼发案细节曝光。这位“天上人间”夜总会的恩客，由于指示秘书网络发帖“举报”药监局现任最高领导，从而被怀疑。中纪委介入调查，最终被批捕。

致命的说明书
“现在的药品且不说它的效果，就是说明书上跟实际产生的副作用不吻合的地方，就会让我们吃不了兜着走。”来自上海交大医学院的沈南平医师说，“说明书简单到什么程度，护士在注射的时候，完全不知道它可能带来的毒副作用是什么。”
沈南平说，如果不能确切掌握一款药的毒副作用，他们医院宁愿不去使用。不过，有这种魄力的医生和医院并不多，你甚至很难想象，因为服用一款治疗青春痘的特效药，也会致命。江苏一位刚工作一年的年轻医生，就是因为药品说明书过于简单而“中毒”自杀。
2008年7月，一个平常的夜晚，天气并不好，刚刚买了新房的朱骁从17楼公寓纵身跳下。虽然是屁股落地，救护车来时朱骁还能说话，但由于内脏失血过多，抢救无效死亡。
一个平时阳光活泼大男孩为什么突然自杀，父母百思不得其解。
“我一直想不通，过了几个月，我才突然想起来，朱骁在服用一款治疗粉刺的药物。”母亲张丽回忆。同样是医生的父亲朱冬承找来药物盒子，发现这是上海生产的一种名为“异维A酸胶囊”，说明书上说对治疗粉刺有特殊疗效，毒副作用一栏里，只用“抑郁”二字一带而过。
朱冬承托人从美国带来一盒相同的药物，发现它的说明书长达46页，明确表明有可能引发自杀，并详细记述了有多少人发生过什么样的自杀事件。而上海厂家的说明书，显然简化了这道程序。最后朱家把药厂告上法庭。
高益民说，一种药物能够得以审批，说明书是最后一关，“一个逗号和一个句号的不同，可以引发完全不一样的结果”。其实在药物送审之前，厂家一般都进行可试生产，工艺流程已放大样，说明书也做好了。“审评委员会把已经定好的说明书，一个字一个标点地抠，一旦我们签字，厂家必须严格执行，如果超出这个范围，或者故意简化，那就是违规。”
“你写太详细了，根本卖不出去。”姜竹泉说，他曾经代理销售一款德国药物，“刚开始，说明书写非常详尽，有可能导致癌症之类。但是这款药物根本卖不出去。”后来姜竹泉把致癌说法删除，药物销售直线上升。“其实，对一个药物的毒副作用了解越清楚，说明这药越成熟，可控。但中国人不信这个。”

注射剂迷信
“我最后告诉你一个秘密，注射剂滥用。”
高益民大手一挥，脸色潮红，有些激动。“为什么厂家都在做注射剂，不是要提高药的身份，关键是赚大钱，成本很低，医生一用注射剂，可以加200%、300%的利润进去，病人也乐于接受，觉得挂吊瓶管用。其实有些注射剂的有效成分还不如药片多。”
高益民曾经见过一个让他哭笑不得的事情，一个病人，在街上，用一根竹竿挑着一个注射袋，屁股上扎着针，在那走来走去。“很多农村病人都不知情，到了医院里，以为挂点滴就能又快又好治病，实际上不是这样的。”
如前所述，中成药注射液的说明书也存在严重瑕疵。邓晓梵说，中成药发展经过了几个步骤，刚开始是口服液和外用贴药之类，后来有了胶囊和药丸，现在比较流行注射剂了。“目前发展的注射剂，扳着手指数都数得过来，几乎没有不出问题的。”来自沈阳的姜竹泉说。
近几年来，“清开灵”注射液、“鱼腥草”注射液、“刺五加”注射液、“炎毒清”注射液、“复方蒲公英”注射液、“鱼金”注射液等多个品种的中成药注射剂，由于存在比较严重的不良反应，或暂停使用，或停止生产。有行业论者甚至发话，中成药注射剂已经拿到“死亡判决书”。
作为观察者，邓晓梵说，目前来看，在市场上比较活跃的注射液，是治疗上呼吸道感染的“痰热清”注射液。这款注射液获得了国家很多奖励，还在非典和禽流感流行期间，入选过辅助治疗名录。
“痰热清”注射液是创业板上市公司上海凯宝旗下的核心产品。2007年之前，销售业绩呈十倍速增长，2009年销售收入达到4.59亿元。邓晓梵解释，“痰热清”目前是在熊胆制品里面，技术含量最高的一个产品，也是唯一的一个注射剂，可以说是熊胆产品的旗舰产品。
邓晓梵这几年一直保持对这家企业的观察，“在资本的运作上，它是一个相当成功的企业。其运作思路是，原来是河南省新乡第二制药厂，国企改制之后，就把当时企业的股权转让给企业管理人员，包括厂长、党委书记、车间主任、工会主席、总工程师等人。”
上述人在实现私有化之后，把药厂改名为河南新谊制药，并确立了一个项目，开发“痰热清”制剂。高药品的设计者是北京中医药大学的曹春林教授。目前，这款注射液的专利权由曹教授和凯宝共同拥有。
在设计思路上，曹春林参考了“清开灵”路径，“清开灵”是一个在临床上使用多年的注射剂，其中也有一个胆的成分，是鹅去氧胆酸，“清开灵”在临床使用多年后，发生大量不良反应报告，属于不良反应相当高的一款产品。“那么可能曹的想法，是在这个产品基础上做一个改进，提高有效性和安全性，取得市场竞争优势。”
邓晓梵说，“痰热清”化学成分非常清晰，他们还引进了目前中成药检测最先进的仪器——指纹图谱检测仪。“‘痰热清’的问题出在药物进入人体之后，并不清楚体内运行过程是什么样的，五种成分互相作用产生的次生物质、中间产物、代谢产物，都不清楚，是一个黑箱子。”
更严重的是配伍问题，“痰热清”与89种化学成分不能同时使用，一旦使用，就会发生不良反应，与潜规则类似，它的说明书里，也没有标明这89种成分，一旦患者同时用药，就有可能发生事故。
上海凯宝的董事长穆来安曾经说过，为了解决配伍问题，他们会定期去各大医院给护士做培训，通过教育，让实际操作的护士知道这89种化学物质的禁忌。但这种培训方式，到底覆盖面有多大、实际效果如何，业内不少专家皆有疑虑。
“这就像89个地雷，说不上什么时候，就踩在点上了。”邓晓梵比喻。也有证券分析人士，研究上海凯宝的财务报表。报表显示，销售支出占到总成本的51%，遂质疑其在销售过程中，支付高额回扣费用。

熊绣花

转自 新周刊 的文章，非常好。

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中国的药品：研发靠仿冒，审批靠行贿，销售靠回扣，至于病人吃下去的是什么东西，是没有人关心的。