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2000亿美元的行业(3) --------------- 2002年，当宏观经济仍然持续下滑时，大型制药公司的利润率仅仅是轻微地下滑了一点——销售利润率从18?5%降至17％。最令人惊讶的是，2002年财富500强名单中的十家制药公司的利润总和（359亿美元）竟然超过了其他所有490家企业的利润总和（337亿美元）。2003年，财富500强名单中的制药公司的销售利润率降到了14?3%，但是仍然比当年所有行业的平均水平4?6%高出许多。制药业真的很赚钱。很难想象制药公司到底有多少钱。 制药业为研究和开发支付的费用，尽管数额也很大，但是与其利润相比就是小巫见大巫了。十大制药公司1990年将销售额的11％用于研发，这一数字到2000年略有提高，为14％。预算表中最大的一项既不是研发也不是利润，而是我们通常所称的“销售和管理费用”——这一名称在不同公司可能会有不同的叫法。1990年，销售收入的36％都用在了这个方面，并且这一比例在接下来的十年内几乎保持不变。要知道，这可是研发费用的2?5倍呀。 这些数字来自制药公司给证券交易委员会（SEC）及其股东的年度报告，但是这些分类具体包含了哪些内容就不得而知了，因为制药公司牢牢地将这些信息控制在自己手中。例如，很有可能在研发费用中包含了那些很多人认为是销售的活动，但是却没有人能够明确地指出来。对这些公司而言，“销售和管理费用”就是一个巨大的黑箱，其中可能包括了该行业所宣称的“教育费用”、广告和促销费用、律师费用、以及管理人员的工资——其数字之大令人咋舌。根据一个非营利团体美国家庭(FamiliesUSA)的报告，百时美施贵宝公司的前主席和首席执行官查尔斯·海姆保德（CharlesA.Heimbold,Jr.）2001年赚了7400多万美元，这还不包括他价值7600多万美元的未执行的股票期权。惠氏公司（Wyeth）的总裁赚了4052万美元，不包括他价值4063万美元的股票期权，不胜枚举。这是一个有足够的钱来犒劳自己的行业。 近几年，十大制药公司中挤进来五个欧洲的制药巨子——葛兰素史克（GlaxoSmithKline）、阿斯利康（AstraZeneca）、诺华（Novartis）、罗氏（Roche）和安万特（Aventis）。这些公司的利润率与它们的美国竞争对手的利润率相似，同样它们的研发费用和销售管理费用也呈现与美国公司相似的特征。此外，它们还是行业商贸联盟的成员，该联盟有一个易让人误解的名字——美国药物研究与制造商协会（PhRMA）。最近我听到诺华公司（Notartis）的总裁和首席执行官丹尼尔·魏思乐（DanielVasella）在一次会议上的讲话。他对美国的商业和研究环境感到十分满意。他说：“这里有自由定价的权利并且可以没有限额地迅速获准得到创新成果。”除了他迷人的瑞士口音外，这话听起来就像任何一个精力充沛的美国人所说的一样。他的公司现在将研究中心转到了麻省理工学院（MIT）附近，那里有许多生物科技公司，是基础研究的温床。我怀疑它们将研究中心转移到此与所谓的“自由定价和迅速获准”无关，而只是为了从《贝赫—多尔法案》支持下美国财政资金资助的研究中获得好处，以及为了亲近那些做研究的美国医药科学家们。 麻烦接踵而至 如果说1980年是制药业的一个分水岭的话，2000年可以说就是另外一个——这一年一切都开始向坏的方向发展。当20世纪90年代后期急速发展的经济开始减速的时候，许多成功的企业都发现自己陷入了麻烦中。随着税收的减少，政府自己也遇到了麻烦。一方面，制药业面对经济下滑自我保护得很好，毕竟它们是那么富有和有权力。但另一方面，它又显得特别脆弱，因为它的收入依赖其他公司的雇主们支付的医疗保险和政府运作的公共医疗补助计划。当雇主和政府都陷入麻烦中时，制药业显然不能独善其身。 可以肯定的是，在刚过去的几年中，雇主和他们与之签约的私营健康保险公司都开始在药物成本上缩减支出。大多数保健计划组织都开始为得到较大的价格折扣而讨价还价，并开始实行对处方药的三重保险——对通用名药的全面保险、对有用的品牌药的部分保险和对昂贵但药效未必好的药物不予保险。可受保险的药物名单就构成了处方集，它成为控制药物成本的一个越来越重要的方法。大型制药公司发现这些措施有一定效果，自然地，它们开始熟练地运用这个手段——主要是说服医生或健康计划组织将那些昂贵的品牌药加入到处方集中来。 州政府部门也在想方设法缩减它们的药物成本。一些州立法机构正在起草一些规章，以便监管涉及州雇员、公共医疗补助接受者以及无保险者的处方药的价格。同样，它们也正在制定可以享受优惠的药物的处方集。制药业正在通过游说议员的说客和律师团不遗余力地与这些行为进行斗争。斗争从缅因州一直到美国最高法院，最终在2003年，法院支持了缅因州为更低的价格与制药公司讨价还价的权利，但是还有许多细节悬而未决。这场战争才刚刚开始，我敢肯定它在今后数年仍会继续，并且会越来越引人注目。 近来，公众表现出了厌烦情绪。众所周知，美国人在处方药上支付的费用比欧洲人或加拿大人多很多。据估计，大约有100万到200万的美国人通过互联网从加拿大的药店买药，尽管由于该行业的极力游说。1987年议会制定了法案认定除制造商外任何人从国外进口处方药都是非法的。此外，边境居民越来越多地选择乘坐公共汽车去加拿大或者墨西哥购买处方药。这些人多数是老年人，为了购买药物，他们花的钱不仅比邻国的人多，而且比本国的年轻人也多。老年人显然有愤恨情绪，他们形成了一个强有力的投票人集团——对这一点，议会或州立法机构心知肚明。 // --------------- 2000亿美元的行业(4) --------------- 该行业还面临其他一些不为人知的问题。也许是巧合，事实上，每年的总销售额约合350亿美元的一些最畅销的药物，其专利权将在几年之内陆续到期。这个从顶峰开始下跌的过程始于2001年，当时礼来公司（EliLilly）借以一举成名的抗抑郁药百忧解（Prozac）的专利到期了。同年，阿斯利康公司（AstraZeneca）失去了Prilosec的专利，这个治疗胃痛的“紫色药丸”在其顶峰时期曾给公司带来每年高达60亿美元的收入。百时美施贵宝公司失去了它最畅销的抗糖尿病药物格华止（Glucophage）的专利权。近几年内，会有多种药物专利期满，这种现象非同寻常。对制药业而言，这意味着巨大的损失；对个别公司而言，可能是灭顶之灾。2002年，先灵葆雅公司的畅销抗过敏药克拉瑞汀（Claritin）专利权到期之时，该药物的收入占整个公司收入的三分之一。克拉瑞汀现在作为非处方药，价格大大降低。迄今为止，该公司仍无法弥补这个损失，它正试图让克拉瑞汀的使用者去使用Clarinex——这种药与克拉瑞汀本质上完全一样，只不过仍然可以享受专利罢了。 更糟的是，当畅销药物专利期满之后，流水线上几乎没有别的药物可以取代它们。这正是制药业现在面临的最大问题，也是它最不为人知的秘密。对公众宣扬的所有创新只不过是为了掩盖这个事实。新药已经根本接不上趟，而且就算是新药也根本没有丝毫创新之处。相反，绝大多数是对旧的畅销药的改造——模仿性创新药。制药公司将生产线进行整合，或是对同种药物进行共同推销，同时不断地从政府、大学和生物科技公司那里攫取获得专利的新药。但是这些源头本身也面临着推出新药的困难。 2002年，FDA批准的78种新药中，只有17种包含了新的有效成分，并且只有7种被FDA认为是对旧药有所改进的。剩下的71种新药仅仅是旧药的改造，并且与已上市的旧药相比，疗效不会更好。换句话说，它们是模仿性创新药。78∶7的比例可不算高。此外，这7种中没有一种是美国大型制药公司研发出来的。 失去支持 有史以来第一次，这个行业巨人感到了自身面临着严重困难。就像该行业的一个发言人声称的那样，它正面临“一场完美风暴”。自然，其利润仍比其他行业高出许多，但是近来确实有所下降，并且对某些公司来说利润下降非常之大。这对投资者而言是至关重要的。华尔街并不关心你今天的利润有多高，它只看你明天的利润会有多高。一些公司的股价已经直线下跌。不过，制药业仍在不断吹嘘其光辉灿烂的明天。它寄希望于人类基因组图谱的绘制以及遗传学研究的突破能够催生出大量重要的新药。不用说，大型制药公司的创新依赖于政府、大学和小型生物科技公司。这样的预言听起来就像是塞谬尔·贝克特的荒诞剧《等待戈多》一样，两个男人坐等着某事的发生，不断地告诉对方下一分钟事情就会发生了。尽管我们承认遗传学上的发现会对治疗产生影响，但事实上，从基础研究到制成新药期间要经过许多年。与此同时，大型制药公司曾经坚固的基石正在动摇。 随着麻烦不断出现以及公众对高价药物不满情绪的高涨，华盛顿对制药业的坚定支持开始动摇。2000年，议会通过法案弥补了《哈奇—维克斯曼法案》的一些漏洞，并且允许美国的药店和个人从几个药价较低的指定国家进口药物。特别是，它们可以从加拿大回购那些出口到那里的、FDA批准的药物。“再进口”美国市场上已有的药物，这听起来十分愚蠢，但是，即使加上运输成本，这样做也比在美国本土买药便宜。但是，该法案要求美国卫生与公共事业部（HealthandHumanServices，简称HHS）部长证明这一行为不会给公众带来“额外的风险”，而克林顿政府和布什政府的部长们在制药业施加的压力之下，都拒绝做出这样的声明。2003年，白宫提交了一项草案，其中不包括上述规定，有很多保守的共和党人都支持这项草案。众议院议员丹·伯顿［DanBurton(R-Ind.)］指出他的妻子每个月治疗乳腺癌需要花360美元的药费，而同样的药物在德国只需要60美元，他告诉《纽约时报》，“每一个美国妇女都有权对美国的制药业憎恶万分，你可以在报纸上引用我说的话。”但是，该项法案并没有在参议院上获得通过。 制药业还时不时地受到政府的调查以及遭遇民事和刑事诉讼。被控的内容包括非法对公共医疗补助和医疗保险收取更高价格、给医生回扣、参与到反竞争活动中、与其他公司共谋阻止通用名药物上市、非法鼓励药物的不正当用途、在广告中误导消费者以及藏匿证据。有些处罚决定十分严厉。例如，制药商TAP由于在其治疗前列腺癌的药物Lupron的营销上对公共医疗补助和医疗保险的欺诈，被判处支付8亿7千5百万美元的罚金。本书写作之时，此类诉讼仍在不断增加。所有的这些努力可以总结为制药公司在销售和专利上越来越陷入窘境，打法律擦边球的行为有时正好撞到了枪眼上。 制药业如何应对这种行业危机？人们可能会想制药公司应当停止攫取不当利润——降低它们的价格，或者至少使价格看起来较为公正，并且将大部分钱用来研发真正创新的药物上，而不仅是嘴上说说而已。但是，人们希望的情况并没有发生。相反，制药公司仍在重复那些将其推至困境的种种举动。它们开始更加疯狂地推销模仿性创新药，更加不遗余力地加强对畅销药的垄断权，将更多的钱花在游说和政治献金上。至于创新，它们仍在等待戈多。 // --------------- 2000亿美元的行业(5) --------------- 不过，对制药业而言，并非只有坏消息。2003年，医疗保险关于处方药的福利计划获得批准，将于2006年实施。大型制药公司必定会凭空发一笔横财，因为它禁止政府在买药的时候与制药公司谈判价格。该法案通过之后，制药业的股票猛涨，可见该行业和投资者都意识到了这是一笔横财。但是，该法案也只有一个暂时的推动作用。随着成本的上升，议会将不得不重新考虑允许制药公司自己定价。可能还不止这些。 制药业看上去就像绿野仙踪里的神奇之地——虽然仍十分嚣张但是现在也显露出了一些与其外表不一致的东西。它不是一台创新的机器，而只是一台巨大的营销机器。它不是自由市场成功的典范，而只是依赖政府赞助的研究和专利权过活的行当。尽管如此，如果单从药物生产和销售的角度来看，它在美国的医疗保健系统中仍是一个十分重要的角色，并且发挥了重要作用。但是，大型制药公司因为这点贡献而得到了过多的回报。我们花的钱一点都不值。美国不能再支撑制药业的现状了。问题在于，制药业自己是否意识到了这一点？是否愿意实行真正的改革来约束自己的胃口，同时保存自己的实力呢？但有一点是肯定的——它再也不能无动于衷了。 // --------------- 新药是这样诞生的(1) --------------- 开发创新药物并且将其推向市场，是一个非常漫长而艰难的过程，并且没有捷径可寻。证明新药安全、有效是一个十分关键的环节，做出这个判断的应当是一个对公众健康负责的公正机构，而不是对股东的股票价值负责的制药公司。将一项新药推向市场是一个漫长的过程。制药业对于这点判断正确，但其角色定位却是错误的。制药公司在新药的研究和开发中发挥的作用绝对没有它们试图让我们相信的那么重要。我的本意并不是要对制药业的研发展开详细论述，因为那并不是本书的中心。我只是想告诉大家，制药公司是如何卖给我们一堆商品的。接下来，我将描述每年上市的那几种创新药品。当然，许多模仿性创新药的研发过程会快得多。 研究与开发 你不能随机地测试化学药品是否有助于治疗某项疾病。那将花费太长的时间，而且也十分危险。事实上，你通常需要先了解你想要治愈的疾病的病理——到底是身体的哪部分出了问题。这个认识过程需要十分详细，通常需要到达分子结构的层面。 因此对疾病或身体状况的研究一般都是药物研发的起点，它可能需要耗费相当长的时间——有时需要几十年。毫无疑问，这是研发过程中最具有创造性而又最不确定的阶段。与制药业宣传的相反，这一过程通常是在大学或是政府研究实验室中进行的，不论美国还是其他国家大多如此。在美国，大多数研究都是国家卫生研究所（NIH）资助的。 当基础研究到达一个关键阶段——也就是说，疾病的病理已经分析得相当清楚，有可能治愈它的时候——接下来的研究就是要发现或者合成一种可以治疗疾病并且服用安全的分子。这就是新药研发的“开发”阶段，通常在此时，制药公司才会参与进来——有时早一些，有时会更晚。 研发的开发阶段又可以被分为两个阶段——临床前（preclinical）阶段和临床阶段。临床前的阶段主要是确定药物的候选方案，并通过动物实验和细胞培养分析其特性。公司拥有庞大的备选药物方案库——通过计算机程序迅速扫描就能得知药物分子是否正好击中了基础研究发现的“阿喀琉斯之踵”（theAchillles’heel）（唯一的致命弱点）。此外，还可以利用动物、植物或是矿物资源来合成或是萃取新的分子。临床前的药物候补方案中只有很少的一部分会最终在人类身上进行测试——这就是非常关键的临床阶段（稍后再详细论述）。 根据制药业的资料，只有五千分之一的备选药物最终进入了市场。换句话说，在所有备选药物中，只有千分之一的药物通过了临床前测试阶段，这其中又只有五分之一通过了临床测试。尽管临床阶段是整个过程中最不具有创新性的阶段，但它却是最昂贵的阶段。绝大多数的备选药物从此被排除掉，而在此之前人们在它们身上已经花费了大量金钱。 生物科技公司的研发过程与那些大型制药公司的研发过程十分相似。不同的是生物科技公司不通过化学方式来制造小分子，而往往是利用现有的生物系统来制造或是修改诸如蛋白质或荷尔蒙等大分子——通常与DNA技术相结合。而且，迄今为止还没有制造普通的生物科技产品的行业，因此专利权实际上是不受限制的。制药公司和生物科技公司之间的界限很模糊。现在那些最大的生物科技公司都已经是美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的成员。 当然，以上只是关于研究和开发的一个概述，事实上并没有那么简单，会有不同的变化形式和例外情况出现。但是总的来说，研究开发中耗时最长也最困难的阶段是最初的研究阶段——也就是对疾病的病理的研究分析。大型制药公司在此方面通常贡献甚微。它们的贡献主要是在开发阶段，特别是临床测试阶段。 一个例子——AZT的故事 AZT是市场上第一种治疗艾滋病的药物，又被称为叠氮脱氧胸苷、齐多夫定（Zidovudine）。其销售时使用的商标为立妥威（Retrovir），最初生产这种药物的公司是BurroughsWellcome，后来这家公司被另一家更大的英国公司葛兰素史克（GlaxoSmithKline）收购了。AZT的研究和主要开发过程都是在政府和大学的实验室中完成的。而其利润最初流向BurroughsWellcome，现在则流向葛兰素史克。 获得性免疫缺陷综合征，俗称艾滋病，首次爆发于1981年。当时《新英格兰医学杂志》发表了三篇文章，报道了洛杉矶和纽约市的一批死于此病的男性同性恋者。他们的免疫系统遭到了彻底破坏，但是没有人能够回答为什么会这样。这个神秘的疾病很快蔓延开来，引发了全世界的关注，很多相关人士开始努力寻找病因。于是，出现了种种推测，从非法药物的污染、到在海地发现的一种毒素、再到一种不为人知的真菌。然而，不到两年的时间内，国家卫生研究所和巴黎的巴斯德研究所（PasteurInstitute）的研究人员查明了真凶——一种名叫逆转录病毒（retrovirus）的病原体。 在那之前很久，也就是1964年，密歇根癌症基金会合成了一种叫做AZT的分子，试用于治疗癌症，许多实验室也在研究该分子的抗癌作用。AZT的抗癌效果不明显，但在1974年，一个德国的实验室在老鼠实验中发现它对抗病毒感染十分有效。后来，BurroughsWellcome公司用这种分子来测试对疱疹病毒的治疗效果。 // --------------- 新药是这样诞生的(2) --------------- 发现艾滋病的病因之后不久，1983年，国家癌症研究所——国家卫生研究所的分支机构——的主任塞缪尔·布鲁德（SamuelBroder）就组建了一个小组，专门对世界范围内的各种抗病毒成分进行筛查，以找到治疗艾滋病的可行方法。他测试的众多成分中的一种就是BurroughsWellcome公司的AZT。1985年，他的小组与杜克大学（DukeUniversity）的研究人员一起发现，AZT在试管测试和早期临床实验中对艾滋病毒有效。BurroughsWellcome公司立即注册了这种药物，并且进行了后续的实验，最终在1987年通过了FDA的批准，而它花费的研究时间仅仅是几个月。 这是一个非凡的成就。从发现一种新疾病的病因到有效的治疗药物被推向市场仅仅花了6年时间。但是，除了速度奇快之外，这个研发故事与所有药物的研发过程并没有什么不同，创新药物都是这样研发出来的。它需要众多的政府机构、大学和其他非营利组织的共同努力，一直到研究过程的后期，才将药物转手到私营公司中继续开发、生产和销售。 很典型的，该公司宣称它所做的比它实际做的多很多，这大概是为了使那过分昂贵的价格显得更合理——最初一年大约1万美元。该公司的首席执行官在《纽约时报》上的一封自我祝贺信发表之后，布鲁德（Broder）和国家癌症研究所以及杜克大学的四名研究人员愤怒地指出，BurroughsWellcome公司在整个研究过程中并没有重要贡献： “这个公司根本没有特意开发此药，也不是第一个将AZT用于抑制人体细胞内活的艾滋病病毒的，它也没有解决需要多大的药物浓度才能对人体有效的技术性问题。而且，也不是它第一个在病人身上进行临床实验的研究。它也没有进行免疫学和病毒学的研究以表明该种药品可能有效，因而值得进一步研究。上述这些工作是由国家癌症研究所和杜克大学的研究人员完成的。” 并且他们还说，“事实上，开发AZT的一个关键障碍在于BurroughsWellcome公司没有对活的艾滋病毒进行研究，也没有得到艾滋病患者的样本。” 药物的人体测试——寻找志愿者 药物开发的临床阶段是受FDA监管的。法律规定，一个公司在销售新药之前，必须向FDA证明这种药物是安全有效的。这通常需要进行一系列的临床实验，这些实验可以分为三个阶段。第一阶段要求将药品分发给少数正常的志愿者，以确定药物的安全剂量并且研究药品的新陈代谢及其副作用（不过，治疗癌症和艾滋病的药物是个例外，即使第一阶段也要用患者来进行实验）。如果该药物看起来还不错，就进入第二阶段，这阶段要求有数百名患相关疾病的人参与。按照不同的剂量将该药物分发给患者服用，并将测试结果与另一些没有吃这种药的患者相比较。最后，如果前面都进展顺利，就实施第三阶段。让更多的患者参与实验，以检测药物的安全性和有效性。这个阶段通常需要成百上千的患者参与，并且总是有一个对比组。但并不是所有的药物都要经过这三个阶段。有时这个过程会大大缩短——可能缩短到一至两次测试。如果测试成功，FDA就会批准生产该药品。 制药公司通常在一种新药临床测试之前就拿到了专利权，因为在临床测试结束之后将很难继续将药品信息保密。专利在测试阶段保护了公司，防止了竞争。但是临床测试通常要花费好几年的时间，并且在这段时间内该药物并不能出售。这意味着临床测试将挤占公司对该药的20年的专利期，只有在专利期内，它才可以垄断药品的出售。因此，制药公司急于结束临床实验，好进入药品上市销售的环节。这又意味着它们必须尽快找到临床测试所需要的患者。 制药公司并不与患者直接接触，也不雇佣自己的医生来进行临床测试。它们需要借助于教学医院和私人诊所里的医生来完成研究，利用这些地方的患者或是通过各种办法招募来的志愿者。长期以来，大多数测试是在医学院和教学医院里完成的，公司会为临床测试提供赞助。但是现在的情况发生了变化。因为如今有那么多的测试需要做，并且制药公司非常希望这些测试尽快完成，它们开始将这些任务移交给那些新成立的营利性组织，这些组织专门为制药业进行临床测试。这些组织被称为合同研究组织（ContractResearchOrganizations）。2001年，全世界大概有1000家这样的组织，它们从制药公司那里得到大约70亿美元的收入。合同研究组织建立了医生网络，这些医生在它们的监督之下，使用待研究的药物并搜集药物疗效方面的信息，并为此而得到报酬。 每年都会进行非常多的临床测试。2001年，仅美国就进行了大约8万个临床测试。那一年，大约230万美国人成了实验对象。这些数字仅仅是估计数。准确的数字很难得到，因为并不是所有的测试都在FDA或国家卫生研究所进行了登记。这个数字比大多数预料的要多很多。事实上，几乎每一个美国人都认识一个参加了临床测试的人。 这些测试中只有少数是针对即将向FDA申请的新药的。大多数是对市场上已有的药物进行测试——这被称为是“上市之后”或者“第四阶段”研究。这通常是制药公司为了寻找旧药的新用途，从而扩大其市场份额而进行的。少数测试是FDA为了检查药物的不明副作用而要求进行的。事实上，在很多批评家眼中，大多数药物测试都是为了让医生给病人开具已上市的药物的借口而已。 // ............................................更详尽的内容自己下载电子书去仔细阅读吧——谁盲目迷信西药谁就是找死！ | 
楼主: ycs6186
发表于 2013/12/3 00:55:24
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