化疗：人体的试错实验

何裕民

　　化疗发明的故事已经众所周知。1917年7月第一次世界大战期间的某天晚上，德国向比利时小镇伊浦尔的英军驻地发射了大批的炮弹，其实是毒气弹（芥子毒气），炮弹爆炸后呈现出黄绿色的浓浓烟雾，遮蔽了整个夜空，熟睡的英军士兵被一种令人作呕的刺鼻气味所惊醒，很快，大多数士兵四处奔散，到处乱窜，在泥地里爬行，大家呛得咳嗽不止，涕流满面。绝大多数士兵死了（据统计，当晚就伤亡2000多人），尸体上都有芥末的味道。幸存的士兵很多年后仍然记得这股呛人的味道。
　　后来有一对美国的病理学家夫妇——爱德华夫妇，分析了毒气对幸存者的影响，发现幸存者的骨髓中，正常的造血细胞已经干瘪，白细胞则完全没有了，红细胞很少，需要靠不断地输血才能维持生存。可惜当时他们的研究第一时间并没有引起人们的重视，可能是因为大家忙于战乱。
　　若干年后，有人借着这个思路，联想到了白血病（主要是急性淋巴细胞性白血病）。当时，白血病是癌症中首先被医学界特别注意到的，认为它是流动着的血癌，是血中白细胞疯长，白细胞绝对过多。但它可以通过计数方法来评估进展情况（其他则无法客观评估），所以，有人就想到，能不能用这个方法试试白血病，反正白血病不治疗也是很快死亡。居然，在个别病人中短期内缓解了病情，这给大家带来了信心！但是，缓解后的病人不久便复发了。从那以后，人们觉得找到了一条思路，当时正好抗生素又先后被发明出来。人们感得：造成癌症的是一些小分子的东西，要把它杀死，问题就能解决了。人类总能找到杀死癌细胞的东西，就像总能找到打开锁的钥匙一样。即便是复发了，加强剂量，多找些更好的毒性药物就是了！
　　从30~40年代开始起，许多医学家们对这一领域投入了全身心的努力。开始是试验单一一种毒性药物，后来试验多种毒物，然后逐渐地形成了风气。应该客观的说：在白血病的试验过程中，的确人们用芥子毒气之类的东西，短期内可以缓解症状，病情可获得一个较短的缓解期。尽管毫无例外的，患者不久都复发了。但这个短暂的缓解期也很关键，至少让人们看到了一丝希望。随后，人们的思路进一步延伸，并开始向多个方向发展：一是从淋巴细胞性白血病扩展到非霍奇金氏淋巴瘤等；二是开始不断地打击，反复地接着用这类毒性药物；三是试图用多种毒性药物组合在一起，并不断地进行实验——少数人起到了一点效果，大多数人都死了。但是人们还是从少数幸存下来的人那里见到了某种可能。
　　然而，接受这种治疗试验的患者有多少痛苦，可想而知！有这样的记载：当时美国国家卫生研究中心住满着的肿瘤病人，他们的住所是绝对封锁的，门窗紧闭，窗户上都覆盖着厚厚的铁丝网，防止被关在病房里接受化疗试验的那些癌症患者们因为过于痛苦而跳墙逃走或者自杀。因为那时人们只相信一个定论：只有用毒性药物疯狂地狂轰乱炸，才有可能“根除”癌症；而且，只要人还活着，就只能不停地“炸”。化疗师们也坚信这一点。由于当时的化疗药远不像现在这样经过精选和精制，因此，毒性反应之大，不得而知。但有一点是明确的，一般人做不了化疗师，做化疗师需要有相当的胆略。文森特·德威塔（V.DeVita）是70年代的美国国家癌症研究所所长，他就说过：“20世纪60~70年代需要有相当大的勇气才能成为一名化疗师，也必须有勇气才能相信癌症最后会被药物所击败”。因为面对着接受化疗患者的极其痛苦的肉体摧残之惨景，一般人精神上受不了；而对多数患者最终仍旧无效地死去的一个个噩耗，医师的自信心上也不断遭受巨大打击，以至于崩溃。
　　那段时间，人们从毒药中寻找可能有化疗作用的药物的努力达到了无以复加的地步：人们相信胜利就在眼前，治疗癌症的通用方案就是用毒药，“以毒杀毒”，抗癌的这场战争取得胜利只需要“子弹”，这个“子弹”就是特效的化疗药，不管它是不是有毒性！因此，人们几近疯狂地进行寻找，且得到政府的全力支持。1954年，美国参议院授权国家癌症研究所设立研究化疗药的专门项目，名为癌症化学疗法国民服务中心（CCNSC）。从1955年到1964年间，这家机构测试了82700种合成化学试剂，115000种发酵产品和17200种植物衍生物，每年对约100万只小鼠开展各种化学试验，以寻找一种理想的药物。1979年，一位乳腺癌化疗师曾自信地对大众媒体说：没有什么癌症是不能治愈的，方法就是用化疗药。而且，直到80年代，人们对此还非常狂热。仅仅1984~1985年期间，权威医学刊物上发表的与化疗相关的论文有6000多篇。大家都信心满怀，认为单用或者联合用化疗药可以彻底治疗晚期肿瘤。
　　与此同时，坚信的美国癌症化疗主流医师还不断地在增加、增多毒药的试用，这也几乎达到疯狂的程度。举一个例子：40年代，人们试以二种毒药合用还有争议；后来，联合运用3~4种毒药，需要在研究所里争论一番后才能通过；到了60年代讨论的则是7~8种毒性药物合用，且是全剂量的！这是什么概念？只能说疯狂了！结果呢？70年代中期，高剂量的组合化疗不断取得了所谓的标志性“胜利”。一种由七种药物组成联合化疗方案据说是巨大的成功，它可以延长转移性肺癌病人的生命3到4个月。但另一方面，“走在国家卫生研究所临床中心的走廊上或电梯里，总会遇到怪物般的人，碰上活生生的噩梦，看到严重变形的脸或残废的身体，”这些，都是受着化疗折磨的患者。权威医学期刊上论文，没有一篇提到通过单独用联合化疗的手段可彻底治愈晚期实体瘤的新策略。
　　“有时，更偏重于错的一面”诚如《众病之王·癌症传》的作者悉达多·穆克吉所说的那样：“（化疗）其实这是一场规模巨大的，以人为主体的试错实验；有时，看起来更偏重于错的一面”。因为多数患者，在化疗毒药不间断的“打击”下，最终没能挺过化疗这一关。
　　终于，有人清醒地意识到：这也是一个陷阱！威廉·沃格洛姆（W.Woglom）是当时美国著名的化疗师，他曾经感慨地这样说：“那些没有经过化学或者药学训练的人，可能不会意识到治疗癌症到底有多难！程度几乎——并不完全是，只是几乎——像是要找到一种溶剂，它既可以溶解掉左耳，又可以让右耳完好无损！因为癌细胞与全身正常细胞之间的差异，竟是如此的微小”。
　　这里，特别要强调的是：之所以30~80年代人们会对化疗如此狂热，是受影响于抗生素解决了很多细胞感染问题——它似乎明确地提示人们——一把钥匙能够打开一把锁！然而，人们忽略了问题的另一方面：细菌内在的酶及其他结构和人体正常细胞是完全不一样。所以，可以找到特异性药物来阻杀细菌而不伤及人体；但癌细胞只是正常细胞克隆过程中失控了，它的所有分子结构和酶等与人体完全一致；它的代谢特点和人体也完全一样。就像沃格洛姆所说的“左耳与右耳的差异”！不可能做到杀死癌细胞时，对正常细胞没有伤害。
　　其实，很早就有人提醒这一点！早在30年代就有人提出上述观点。但是由于人类的狂妄，自认为无所不能，因此一直到80年代后期，人们才发现这条路很难正常地走下去。
　　悉达多·穆克吉在总结近百年癌症抗争史时不无遗憾地说：“根治性外科手术从神坛上不幸崩塌，本应该让肿瘤化疗师停下来想一想。但是他们有自己的根治性幻想要去满足，他们向癌症发起了火力强大的进攻。他们认为外科手术这种对付癌症的传统战斧太过原始，不辨忠奸，并且令人饱受折磨。要彻底破坏肿瘤，‘需要大规模的化学疗法攻击’！”80年代末的化疗家还是纠缠于这样的认识。
　　客观地说：经过几十年的努力，人们的确发现或发明了许多化疗药物及方法，代表性的如顺铂、紫杉醇、5-FU、6氟尿嘧啶、阿霉素等，一般的则数不胜数。一些肿瘤，如部分白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、恶性葡萄胎（绒毛膜癌）等化疗控制总体效果尚可。但疗效只是停留在控制水平，远未达到根治效果。而且，这些癌症的效果近20多年来并无进一步显著改善。
　　也有一些癌症，如部分肺癌、胃癌、肠癌、卵巢癌、乳腺癌等，化疗有一定疗效；但总体上，化疗的效果远远没有人们渴望的那般理想！对于更多的癌症，如胰腺癌、肝癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、脑瘤、肉瘤等，则多数情况下没有长期效果，甚至越用越麻烦！我的两批博士生进行胰腺癌的疗效评估，不约而同地发现：不管用什么其他疗法，用过化疗（被认为是王牌的“健择”）的，生存期反而明显缩短。尤其是对于几乎所有晚期癌症，都罕见有疗效！并且，美国国家癌症研究所（NCI）及比较权威的哈金森癌症研究中心2004年都得出结论：“依赖化疗，过去20年来，癌症晚期患者的存活率只有少许改变。”有机构分析后认定：化疗对癌症临床治愈的贡献率在5%左右。尽管这5%也非常重要，但与人类的期望及所付出的代价相比较，这个结局显然是令人心寒的！
　　长期以来，化疗一直是人类拮抗癌症的主战场，几十年的几近疯狂的努力后，化疗效果令人心寒，人们而且看不到化疗的下一步突破口何在，正是这些因素，促使国际癌症预防联盟（CPC）在2002年明确承认：“我们输掉了这场战争。”同年，美国国家癌症研究所（NCI）也婉转地确认了这一点。
　　最近发生的一件与化疗相关的事值得一提：2012年底由中山大学肿瘤防治中心与复旦大学附属肿瘤医院、北京大学肿瘤医院等联合研究后认定：经典的鼻咽癌化疗方案并不适合中国患者。这方案叫“ＰＦ”方案（顺铂＋氟尿嘧啶），是美国人90年代报道的，据说可将晚期鼻咽癌３年生存率提高31%；被推荐为中晚期鼻咽癌标准治疗方案。在中国用了多年。新近设置对照组深入研究后却发现：患者在无瘤生存率、总生存率、无远处转移生存率及无局部复发生存率等方面均无差异；但毒副反应明显，“化疗明显增加了黏膜炎、骨髓抑制等毒副反应，且延长了治疗时间和医疗费用，因此其并不能使患者获益，不适合中国患者”。
相信这类结果还会不断出现！