迟到的承认——谁发现了青蒿素和三氧化二砷？

梁知行

拉斯克奖获得者屠呦呦是一个年届耄耋的老人，此前在国内几乎寂寂无闻，头上也没有两院院士的耀眼光环。一个偶然的机缘使得她和另一位同样寂寂无闻且做出重大贡献的科学家张亭栋开始引起媒体和公众的关注。

　　中国科学家屠呦呦获得了仅次于诺贝尔生理或医学奖的大奖——拉斯克奖，这是中国生物医学界迄今获得的最高级别的国际大奖。

　　拉斯克奖是美国最有声望的生物医学奖，也是世界上最有声望的大奖之一。拉斯克奖设有四个奖项：基础医学奖、临床医学奖、公共服务奖和特殊贡献奖。屠呦呦获得的是临床医学奖，获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命”。

　　目前有超过300人次获得了拉斯克奖，其中有80位后来获得了诺贝尔奖，因此拉斯克奖在业界向来被看作是诺贝尔奖的风向标。

　　获奖者屠呦呦已经是一个年届耄耋高龄的老人，此前在国内几乎寂寂无闻，头上也没有两院院士的耀眼光环。由于北京大学生命科学院院长饶毅等人2011年8月22日在科学网上的一篇引起热议的博文《中药的科学研究丰碑》，她和另一位同样寂寂无闻且做出重大贡献的科学家张亭栋开始引起媒体和公众的注意。

　　南方周末记者还了解到，在拉斯克奖公布之前，葛兰素史克中国研发中心就已经决定在9月份将“2011年生命科学杰出成就奖”颁给他们两位，以“表彰他们分别在中药研究中按照现代科学标准，发现和证明其化学成分的突破性发现”。

　　两人的工作都是在1970年代初期做出的。屠呦呦作为中国“523”项目的代表性人物，从青蒿中发现青蒿素对疟疾的显著疗效，张亭栋作为主要人物从砒霜中发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），他们的成就给全球的疟疾和白血病病人带来了福音。

　　然而，他们的成果在很长一段时间内并未受到国内外学界的足够认可。“这在很大程度上与他们作出关键发现的特殊历史时期有关。当时极左思潮的影响，使得个人署名的文献报告不被鼓励。而与国际科学、医学界交流的缺乏，又使得很多重要文献没有被及时引用。”葛兰素史克中国研发中心的一位资深科学家对南方周末记者说。现在，他们要对两位致以“迟到的感谢”。

越战的需要

　　屠呦呦1930年12月生于浙江宁波，1951年考入当时的北京医学院（现为北京大学医学部）药学系。在大学里，她对植物化学、本草学和植物分类学表现出了浓厚的兴趣。大学毕业后，她被分配到卫生部直属的中医研究院（现为中国中医研究院）工作。

　　屠呦呦在1970年代参与了一个大规模的研究项目，该项目主要是源于当时战争的需要。越南战争期间，美军和越南部队在印度支那半岛的热带战场上均受到了疟疾的困扰。疟疾造成的非战斗减员比战伤减员高出四五倍，这使得军队战斗力严重受挫。美国随后便以华尔特·里德陆军研究院（Walter Reed Army Institute of Research）为中心，联合多国研究机构和药厂投入抗疟的研究中。而越南方面则求助于我国。在毛泽东主席、周恩来总理的关心之下，1967年5月23日，解放军总后勤部商请国家科委，并会同卫生部等部门召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”，此后，“523”就用以指代此次疟疾防治研究项目。

　　实际上早在19世纪初，人们就已经从金鸡纳树皮中得到了药物奎宁，它曾一度成为治疗疟疾的最有效药物。二战后，模仿奎宁的基本结构合成的药物如氯喹、伯喹等也曾在临床上广泛使用。但自1960年代开始，具有抗药性的疟原虫让曾经的特效药全都失去了效果。

　　按照当时的部署，“523”项目分了几个研究组，其中临床研究组赴疟疾疫区，观察先期研发出的疟疾预防药的效果；中医药组一方面查阅文献，一方面深入民间，寻找治疗疟疾的秘方和验方，采集中草药样品，有时还在疫区就地试用观察；还有化学合成药组，与药厂合作，进行合成、筛选新药的工作。

　　1970年，在中国中医研究院中药研究所任实习研究员的屠呦呦加入了中医药组。她与军事医学科学院的研究人员一同查阅历代医药记载，挑选其中出现频率较高的抗疟疾药方，并实验这些药方的效果。

　　根据她2009年出版的《青蒿及青蒿素类药物》一书记载，当时他们共筛选了两百多种中药，并终于在1971年10月从中药青蒿中获得具有100%疟原虫抑制率的提取物，取得中药青蒿抗疟的突破。后来又经去粗取精，于1972年11月8日得到抗疟单体——青蒿素。

　　1973年，青蒿素的抗疟功效在云南地区得到证实。后来，山东中医药研究所、云南省药物研究所等单位也从黄花蒿中获得了青蒿素结晶。同年，中医研究院中药研究所和中科院上海有机化学研究所等单位开始着手青蒿素化学结构的确定工作。1975年底，中科院生物物理研究所确定了青蒿素的确切结构，后又在1978年确定了青蒿素的绝对构型。1977年的《科学通报》介绍了青蒿素的化学结构，1979年在《化学学报》发表的《青蒿素的结构和反应》又更详细地介绍了青蒿素的相关化学反应。

　　人们一度认为，抗疟药物的结构中必须有含氮元素的杂环才能有效，但青蒿素却完全是由碳、氢、氧三种元素组成的。这种新结构的抗疟药，解决了长期困扰医学界的对喹啉类药物产生耐药性疟疾的治疗问题，并在过去30年里挽救了无数疟疾患者的生命。在非洲，由屠呦呦主持研发的新一代抗疟药双氢青蒿素（商品名“科泰新”），广泛用于抗疟治疗，被誉为“神药”。有人甚至将自己刚出生的孩子起名叫“科泰新”。

集体与个人

　　由于“523”项目是一项庞大的合作研究工作，前后有全国各地不同单位的数以百计的人员参与其中，因而青蒿素的发现在过去很多年里都被强调是集体成果。

　　例如，2006年由原全国“523”领导小组办公室副主任张剑方主持编写的《迟到的报告》一书，就这样强调：“青蒿素的研制成功，是我国科技工作者集体的荣誉，6家发明单位各有各的发明创造。但可以断言，从传统医药中，用现代的科技手段研制成功一种新结构类型的新药，发明证书上的6个单位中，无论是哪一个单位，以当时的人才、设备、资金、理论知识和技术，哪一家都不可能独立完成。”

　　中科院上海有机化学研究所吴毓林2009年亦在一篇回顾文章中表示：“虽然30年后的今天我们也听到了一些不和谐的声音，从他们的字里行间看不到‘523’项目参加人员的协作奋斗,但是这改变不了青蒿素是团队协作成果的事实……”

　　吴毓林所说的“不和谐的声音”，指的是屠呦呦当年出版的《青蒿及青蒿素类药物》一书以及《科学时报》的一篇报道。后者在文中写道：“青蒿是一株救命草。找到它的人，是中国中医研究院研究员屠呦呦和她的同事们。”

　　不难理解的是，在当年的研究环境中，团组之间的研究结果强调共享，发表论文时署名也是“523”小组而非个人，这都为分辨各自的贡献造成了困难。

　　葛兰素史克中国研发中心副总裁鲁白及其同事向南方周末记者指出，屠呦呦的关键作用表现在，她提出了用乙醚提取青蒿中有效成分的方法。之前研究人员所使用的水煮法和乙醇提取都效果低且不稳定，而屠呦呦打破了提取青蒿中抗疟有效成分的瓶颈，并在公开会议上报告。其后，其他研究组才展开了类似提取。最后，屠呦呦小组的钟裕蓉分离提化到了青蒿素的晶体，对确定分子式、晶体结构起到重要作用。

　　神奇的偏方

　　1970年代初，哈尔滨医科大学附属第一医院中医科主任张亭栋受黑龙江省卫生厅委托，到大庆市林甸县民主公社去调查当地的一个偏方。据传，那里有一名老中医的母亲得了皮肤癌，老中医使用“以毒攻毒”的方法，奇迹般地治好了母亲的癌症。老中医由此开始，通过肌肉注射的方法，治愈了许多癌症病人，很多外地患者也都慕名前往。老中医的偏方是真是假？张亭栋的一番调查，引出了后来被一些学者誉为诺贝尔奖级别的发现。

　　在电话中提起三十年前的事情，张亭栋感到一言难尽。他于1950年毕业于哈尔滨医科大学，本科学习的是西医，后来转修中医，并致力于中西医结合的研究。1971年，他带了一组研究人员，包括一名中医、一名西医、一名中药师和一名西药师来到林甸县民主公社。他们在那里看到，传说中的老中医在农村的乡卫生院里确实有二十多张床，但任何像样的检查设备都没有。

　　“他是根据什么诊断癌症呢？就是一些病人从外地转去的，有哈尔滨诊断的，有上海诊断的，有北京诊断的。”张亭栋回忆说，“我到那儿一看，他们都有诊断书，诊断的有肝癌、有宫颈癌、食道癌，这些病人都有。我问他们病情，他们都说有好转。”好转的表现就是，肝癌患者的肝不疼了，宫颈癌患者的分泌物减少，大肠癌患者的便血也减少了。

　　有一个病人看到张亭栋他们，马上就坐起来了。“你不是赵教授吗？”病人认出了他们其中一人。赵教授感到意外：“你怎么认识我呢？”病人就说：“我上你们哈医大治我这食道癌去了，你们说不能做手术了，因为癌症面积太大了，在胸腔里头没法做，我后来听说这个地方能治癌，就上这儿来了；我喝了这个药水，现在我已经能吃饭了。”

　　所谓的药水，由三味药组成，分别是砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾酥。起初，老中医把它们做成药捻，塞到淋巴结核所形成的瘘管中，以治疗淋巴结核。随后，发现该药方同样可以治疗癌症。

　　经病人一提醒，赵教授想起来了，确实有那么一个病人，当时别说吃饭，连喝水都困难。他问病人现在情况怎么样了，病人说现在不但能喝水，而且一顿饭能吃两个馒头。赵教授表示，别的病人我不相信，这个病人我相信，因为当时我给他诊断的，肯定是有这个癌症。

　　于是，张亭栋他们将病人转至县医院进行X光透视，发现食道的缝隙扩大了，食物就能过去了。虽然没有完全治愈，但是病人的生理状态有好转了，生活质量提高了，体重也增加了。

　　张亭栋等人认为，既然这样，就说明老中医的药确实有效，于是他们决定留下来认真研究一番。由于研究是从1971年3月开始的，他们也就把药命名为“713”。

被忽视的“癌灵一号”

　　研究组的西药师叫韩太云，他把“713”做成了西药剂型的注射剂，并做了许多动物实验。而张亭栋是研究血液病的，他思考的是有没有可能用“713”来治疗白血病。

　　“713”中含有砒霜，而砒霜的化学成分是亚砷酸（三氧化二砷）。北宋的《开宝详定本草》、李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。在西方，19世纪和1930年代也曾尝试用亚砷酸治疗白血病，但未获普遍承认和推广。

　　当时，张亭栋等人采取了一个“世界领先”方法——静脉注射。尽管古今中外都有用砒霜治病，但从未有人采用静脉注射的方式。他们将病人分了几组，分别注射不同成分的药剂，以弄清楚砒霜、轻粉和蟾酥中究竟是谁在起作用。除了同时含有三种成分的药，他们还把砒霜和蟾酥做成一种药，砒霜和轻粉又做成一种药，相互比较。

　　结果发现，这三种药的优缺点很明显，含有轻粉的药会造成蛋白尿，伤肾；含有蟾酥的药会导致血压迅速升高，头疼、头昏。他们认为这两种药不能经常静脉注射了，就单纯使用砒霜，结果单用砒霜治疗的时候，效果仍然很好。

　　1973年，张亭栋等人在《黑龙江医药》发表论文，报道了他们用“癌灵注射液”治疗6例慢性粒细胞白血病病人的情况。从论文中可以看出，他们已经明确知道起作用的主要成分是砒霜中的“亚砷酸（三氧化二砷）”和微量“轻粉（氯化低汞）”。经过他们治疗的6例病人症状均有改善。

　　随后，在1974年至1979年间，张亭栋及同事多次以“哈医大一院中医科”的署名撰文介绍“癌灵1号注射液”对白血病（包括急性白血病）的治疗效果，包括那篇代表性的《癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病》，其中指出55例病人的缓解率是70%。

　　然而，他们的成果直到1996年才被国际医学界知晓。那一年，张亭栋去美国参加了一次血液病的学术会议。当时的上海血液学研究所研究员陈竺在大会上报告了他们用三氧化二砷治疗白血病的情况，并指出发明该药物的张教授也到场了。这才引起了与会人员和国外媒体的兴趣。

　　然而，时至今日，英文文献中也看不到有人引用张亭栋1970年代所发表的最原始的论文，说明医学界对他的研究了解依然很有限。

　　现在，年近八十的张亭栋仍然还会出门诊，但已经不再做研究。基于他的研究所研发出的药物已经生产了20年，中国一个厂，美国一个厂。他仍然在关心，这个药对治疗肝癌怎么样，对治疗其他更多的癌症怎么样。“应该很好地再往下研究。”他说。

　　中药的潜力

　　饶毅等人在经过对史料的研究和甄别后认为，“肯定屠呦呦和张亭栋为代表人物的工作，不仅对于他们个人有意义，而且能刺激国际医药界感兴趣用传统药物寻找全新化学结构的药物、发现已有化合物的新用途。”

　　青蒿素和三氧化二砷都是从中药中提取出来的，这两项工作用事实表明了中药的巨大潜力。他们在研究中所使用的乙醚提纯、分离晶体，以及分组分做临床试验、动物毒性试验、针对特定的白血病类型等，使用的都是现代科学方法。

　　“近几年对砷的机理的研究阐述，把传统的‘以毒攻毒’的简单提法从科学的角度在分子水平进行了全新的研究，使得对疗效和适用病人群体有了更清楚的了解，促进了国际科学界对砷疗法的近一步了解和接受。”鲁白等人说，“一方面，我们不应一提到是‘中医’就嗤之以鼻，认为是无用的老古董；另一方面，也不应因循守旧，死抱住‘秘方’、‘复方’不放，对有效成分及其机理不做任何探究。”

　　鲁白等人认为，两位年迈的科学家在近30年前做出的成果“堪称中国近代最重要的医药发现”。


来源：南方周末

庄野医

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